两种药应用时有何区别？
痛风是血尿酸过高而沉积在关节、组织中而造成多种损害的一组疾病，严重者可并发心血管疾病、肾功能衰竭，最终可能危及生命。
其急性期发作的特征是关节发热红肿、疼痛，此时，选择正确的药物控制病情、缓解患者的疼痛感是至关重要的。
《痛风基层合理用药指南（2021）》中提到，在痛风急性发作期，秋水仙碱或非甾体抗炎药（NSAIDs）是急性关节炎发作的一线治疗药物。那么，这两种药有何区别呢？笔者整理如下，供参考。
急性期，首选谁？
2016年《中国痛风诊疗指南》中提到，在痛风急性发作期时推荐首选NSAIDs缓解症状，对NSAIDs有禁忌的患者，建议单独使用低剂量秋水仙碱。
而最近的《痛风基层合理用药指南（2021）》及《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》中均未提及二者中首选谁，而是将二者都作为抗炎镇痛的一线药物。
其中，NASIDs选用应结合患者个体情况，但在预防患者降尿酸初期的痛风发作时，则推荐首选小剂量（0.5~1mg）秋水仙碱。对不耐受秋水仙碱的患者，国内外指南均推荐使用小剂量NSAIDs作为二线药物（不超过常规剂量的50%）。
用药时主要有哪些区别？
01
秋水仙碱
作用机制：
能够与粒细胞微管蛋白结合，从而阻碍粒细胞的具体活动，抑制住粒细胞浸润。
临床应用：
秋水仙碱是第一个用于痛风抗炎镇痛治疗的药物，目前仍是痛风急性发作的一线用药，对其他原因引起的关节疼痛无效。它不影响尿酸盐的生成、溶解及排泄，因而也无降血尿酸作用。
其最宜在痛风急性发作12h内开始用药，超过36h疗效明显下降。通常，秋水仙碱在口服后12~24h起效，90%的患者在服药24~48h疼痛消失，疗效持续48~72h。
用法用量：
研究显示，高剂量（4.8～6.0mg/d）和低剂量（1.5～1.8mg/d）在有效性方面差异无统计学意义，但在安全性方面，低剂量不良反应发生率更低。
因此指南推荐在痛风急性发作期时，秋水仙碱首剂1mg，1h后追加0.5mg，12h后改为0.5mg qd或bid，连续用药至痛风急性症状完全缓解。
我们可再看看秋水仙碱说明书：
值得注意的是：有临床医师交代痛风患者“秋水仙碱每1~2h服用0.5~1mg（1~2片）”，实际上他错过了说明书上很重要的一句话“24h内不宜超过6mg（12片）”。如若患者按医嘱服药，则很可能超剂量用药，导致出现秋水仙碱中毒。
秋水仙碱是细胞有丝分裂毒素，毒性大，治疗剂量与中毒剂量接近，超剂量摄入即可引起严重毒性反应，导致人体多脏器功能损害，死亡率较高。
若患者为老年人，或患者存在肾功能、排泄功能下降，则更容易造成蓄积中毒。秋水仙碱又经肝肠循环解毒，肝功能不全时解毒能力下降，亦使毒性进一步加重。
胃肠道反应是秋水仙碱严重中毒的前驱症状，多发生在用药后2h内；用药后24~72h内，则易出现多器官功能衰竭；用药1周后，幸存患者多器官损伤开始恢复。秋水仙碱中毒目前尚无特效解毒药及有效治疗方法，仅限于保守治疗。
不良反应
« 肾损害：
秋水仙碱有引起急性肾损伤的报道，其经胆汁和肾脏（10%~20%）排泄，肝病患者经肾脏排泄增加，重度肾功能减退时半衰期延长2~3倍。秋水仙碱不能通过透析清除，可增加患者肌肉~神经毒性。
因此，秋水仙碱使用期间需定期监测肾功能变化，且根据肾小球滤过率（GFR）调整剂量。
目前，各指南对肾功能不全患者秋水仙碱剂量调整方案意见不一，如：
《痛风基层合理用药指南（2021）》推荐肾功能不全者酌情减量或延长给药间隔，GFR＜10ml/min/1.73m2或透析患者禁用；
《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》推荐对于慢性肾脏病（CKD）非透析患者GFR≥10ml/min/1.73m2时无需减量，GFR＜10ml/min/1.73m2减量50%，血液透析和腹膜透析患者，推荐剂量为肾功能正常患者的50%。
« 消化道损害：
腹痛、腹泻、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应，发生率可达80%，严重者可导致脱水或电解质紊乱。长期服用者可出现严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。
« 其他不良反应：
骨髓抑制、肌肉和周围神经病变（多见于因预防痛风而长期服用者和轻度肾功能不全者）、脱发等。该药可抑制细胞的正常分裂，对胎儿有致畸作用，因此禁用于妊娠及哺乳期妇女，且女性在服药及停药以后数周内不能怀孕。骨髓增生低下及肾功能不全者，胃肠道疾患者慎用。
02
NSAIDs
作用机制：抑制COX活性，减少前列腺素合成，从而达到抗炎镇痛作用。
临床应用
NSAIDs也是痛风急性发作期一线用药，建议早期足量服用。首选起效快、胃肠道不良反应少的药物。对于有消化道出血风险，建议优先选择COX-2抑制剂。
研究显示，COX-2抑制剂（依托考昔）治疗2~5d时疼痛缓解程度与非选择性COX-2抑制剂（吲哚美辛和双氯芬酸）相当，但胃肠道不良反应和头晕的发生率明显更低。
对于长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者，建议优先考虑COX-2抑制剂（塞来昔布）与阿司匹林联用。对于NSAIDs的选择应基于患者的个体化因素。
在预防痛风患者降尿酸初期痛风发作时，对于不能耐受秋水仙碱患者，可选择小剂量NSAIDs（不超过常规剂量的50%），至少维持3~6个月，如小剂量NSAIDs萘普生250mg bid、吲哚美辛50mg bid可明显降低痛风发作频率。基于最新的有效性、安全性等证据，指南推荐NASIDs中首选COX-2抑制剂预防痛风发作。
用法用量：
常用NSAIDs用法用量见表1。
表1 常用NSAIDs用法用量表
不良反应
« 肾损害：
所有NSAIDs均可能导致肾脏缺血，诱发或加重急慢性肾功能不全。因此，《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》中不推荐首选NSAIDs治疗CKD非透析患者急性痛风发作，因其也可能增加CKD患者心血管疾病风险。
目前，推荐对于GFR＜60ml/min/1.73m2的急性痛风患者，避免长期或大剂量使用，GFR＜30ml/min/1.73m2时则禁用。
« 消化道损害：
常见上腹痛、厌食、恶心、呕吐等，偶见上消化道溃疡或出血等。根据临床统计资料，长期服用NSAIDs的患者中约有25%会出现消化道溃疡。
因此，对于存在胃肠道损害高危因素的患者，可选用选择性COX-2抑制剂或者使用非选择性COX抑制剂联合米索前列醇或质子泵抑制剂进行防治。
« 心血管风险：
无论选用哪一类NSAIDs药物（不包括小剂量阿司匹林）都可能提高患者的心血管不良反应风险。美国食品和药物管理局于2015年对NSAIDs药物心血管风险进行评估后，对所有处方类NSAIDs提出了在说明书中加入有关心血管风险提示的要求。
荼普生是引发心血管不良反应风险最低的NSAIDs，布洛芬≤1200mg/d和塞来昔布≤200mg相对较低，而吲哚美辛、双氯芬酸等心血管风险则较高。
对于需长期服用小剂量阿司匹林的患者，可选择心血管风险低但会与阿司匹林产生相互作用的药物，如荼普生。若选用荼普生，患者应在口服阿司匹林后间隔2小时再使用荼普生。
还可选择心血管风险较低且与阿司匹林之间相互作用小的NSAIDs，例如塞来昔布，从国内药物供应实际情况等考虑，使用塞来昔布是最佳方案。
国内有文献对NSAIDs药物的胃肠道和心血管风险等级进行了汇总，见表2。
表2 NSAIDs药物的胃肠道和心血管风险等级及与抗凝药的相互作用
参考文献：
[1]《痛风基层合理用药指南（2021年）》.
[2]《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南（2017版）》.
[3]《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》.
[4]《痛风诊疗规范（2020年）》.
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